SUPPORT LUTEAL PADA SIKLUS IVF/ICSI DENGAN CRINONE 8% (90 mg) DUA KALI SEHARI DIBANDINGKAN PROGESTERON INTRAMUSKULER

Pendahuluan
Selama ART(Assisted reproductive technology), penggunaan GnRH agonis dan aspirasi cairan folikel dapat mengakibatkan defisit progesteron relatif dan kurang siapnya endometrium menerima implantasi. Suplementasi progesteron atau hCG (human chorionic gonadotropin) pada fase luteal setelah siklus IVF secara signifikan meningkatkan luaran fertilitas dibandingkan dengan tanpa penanganan. Perbedaan signifikan didapatkan antara hCG dan progesteron pada kehamilan aterm maupun keguguran, tetapi risiko OHSS(ovarian hyperstimulation syndrome) 2 kali lipat lebih tinggi dengan penanganan yang melibatkan hCG.
Progesteron dapat diberikan secara oral, intramuskuler, maupun intravagina, tetapi rute optimal belum dapat ditegakkan. Walaupun terdapat peningkatan bukti bahwa progesteron vagina dan intramuskuler sama efektifnya dalam luaran IVF, pada meta-analysis of randomized trial dilaporkan angka kehamilan klinik dan persalinan lebih rendah ketika menggunakan progesteron vagina dibandingkan intramuskuler. Walaupun demikian penggunaan progesteron vagina, dapat mencegah rasa nyeri pada injeksi, dan komplikasinya seperti rasa panas setempat, abses, reaksi inflamasi.
Tingginya level estradiol mengakibatkan hiperstimulasi ovarium yang diklaim mengurangi penerimaan endometrium, dan progesteron dapat meningkatkan implantasi dengan mengatur respon imun. Vagina gel dapat menghasilkan level progesteron endometrium lebih tinggi secara signifikan daripada progesteron intramuskuler. Dan progesteron vagina gel digunakan 2 kali dibandingkan 1 kali sehari. Tujuan penelitian ini adalah membandingkan efek support fase luteal selama IVF dan ICSI (intracytoplasmic sperm injection) dengan angka kehamilan sebagai luaran primer.

Metode
Penelitian retrospektif ini telah disetujui oleh The Institutional Ethics Review Board Of National Taiwan University Hospital. Semua pasien yang direkrut dalam penelitian ini, evaluasi infertilitas telah dilakukan dengan lengkap, termasuk level FSH awal fase folikuler, LH, dan estradiol. Pengontrolan hiperstimulasi ovarium mengunakan long protocol GnRH agonis. Buserelin nasal spray (Supremon, Hoechst, Frankfurt am Main, Germany), 200 πg 4x sehari, diberikan selama 7 hari sebelum perkiraan menstruasi yang akan datang. Setelah terjadi down regulasi (terjadi menstruasi dan serum estradiol < 50 pg/ml), dosis buserelin dibagi dua (100 πg 4x sehari) dan stimulasi ovulasi dimulai hari berikutnya dengan dosis 200 IU FSH rekombinan subkutan (Puregon; Organon, Oss, The Netherlands). Setelah diberikan FSH rekombinan selama 4 hari, dilakukan TVS dan analisis hormon serum (estradiol, progesteron, LH) selang 1 hari, dan dosis FSH rekombinan disesuaikan berdasarkan respon ovarium.
Ketika terdapat paling tidak 2 folikel dengan diameter ≥ 18 mm, buserelin nasal spray dan FSH rekombinan dihentikan dan bolus single dose 10.000 IU hCG (Profasi; Serono, Geneva, Switzerland) diberikan intramuskuler. OPU dilakukan dengan tuntunan USG 34-36 jam setelah pemberian hCG. Setelah itu, IVF atau ICSI dilakukan. ET (embryo transfer) dikerjakan pada hari ke-3 setelah OPU. Menurut protap The Taiwan society for reproductive medicine, tidak lebih 3 embrio dapat ditransfer untuk wanita < 35 tahun dan 4 embrio untuk wanita ≥ 35 tahun. Support luteal dimulai 2 hari setelah OPU.
Analisis siklus IVF/ICSI dilakukan oleh 2 petugas dari National Taiwan University Hospital sejak September 2005 sampai april 2007. Ada 2 dokter yang menggunakan protokol support luteal yang berbeda : 1 menggunakan estradiol valerat (estrade; Synmosa, Taipei, Taiwan) 6 mg 2 kali sehari dikombinasikan dengan progesteron vagina gel (Crinone 8%; Fleet Laboratories, Watford, UK) 90 mg 2x sehari, dan yang lain menggunakan estradiol valerat 6 mg 2x sehari dengan progesteron intramuskuler (Progesterone; Tai Yu, Hsinchu, Taiwan) 50 mg sehari. Seluruhnya, terdapat 67 IVF atau ICSI menggunakan Crinone dan 77 menggunakan progesteron intramuskuler.
Level progesteron serum mid-luteal diperoleh setelah 9 hari pengambilan oosit (OPU). Level serum hCG dicek 16 hari setelah OPU, dan nilai diatas 50 IU/L dikatakan positif. Pemeriksaan USG dilakukan 1 minggu setelah konfirmasi klinik kehamilan dan ditentukan jumlah kantong gestasi. Angka implantasi didefinisikan sebagai rasio jumlah kantong gestasi berbanding jumlah embrio yang ditransfer. Adanya paling tidak 1 fetus viable dalam 12 minggu kehamilan diklasifikasikan sebagai suatu kehamilan. Serum FSH, LH, estradiol dan progesteron diukur dengan rata-rata chemiluminescence immunoassay (Immulite 2000; DPC, Flanders, NJ, USA).
Protokol suplementasi 2 progesteron dibandingkan secara retrospektif meliputi implantasi rate, kehamilan klinik, dan kehamilan yang terjadi. Level serum progesteron mid-luteal dibandingkan pada pasien hamil dan tidak hamil secara klinik. Kehamilan dan implantasi rate antara serum estradiol tinggi (≥ 5.000 pg/ml) dan rendah (< 5.000 pg/ml) pada hari pemberian hCG juga dianalisa. Semua data dianalisa menggunakan SPSS 11 dan dengan standar deviasi rata-rata atau jumlah(%). Analisis secara statistik menggunakan Mann-Whitney U test untuk data kontinus, dan x2 test untuk data katagori. Perbedaan signifikan jika p<0,05.
Hasil
Data demografi dan luaran protokol kedua support luteal ditunjukkan pada tabel 1. Tidak terdapat perbedaan signifikan antara protokol distribusi umur aterm, penyebab infertilitas, nilai hormon basal, dosis FSH rekombinan, estradiol serum, dan progesteron pada hari diberikan hCG, jumlah oosit, jumlah oosit fertile, atau jumlah embrio yang ditransfer.

Level serum progesteron mid-luteal signifikan lebih rendah (13,8±5,9 vs 41,1±56,6 ng/mL, p<0,001) pada pasien yang menggunakan progesteron vagina gel, tetapi implantasi rate (32,5% vs 18,5%, p=0,001), Kehamilan klinik (56,7% vs 35,1%, p=0,009), dan kejadian kehamilan (55,2% vs 32,5%, p=00,006) signifikan lebih tinggi dalam grup ini. Terdapat 4 triplet dan 13 kehamilan kembar pada grup progesteron intramuskuler. Pada setiap protokol, terdapat 1 pasien yang menderita OHSS sedang/berat, dan kedua pasien kembali membaik setelah penanganan supportif.

Pada tiap protokol, level serum progesteron mid-luteal serupa antara pasien dengan atau tanpa kehamilan klinik. (Tabel 2). Untuk pasien dengan level estradiol tinggi (≥5.000 pg/mL) pada hari pemberian hCG, progesteron vagina gel masih lebih baik angka kehamilan dan implantasinya. (tabel 3). Tidak terdapat perbedaan signifikan kehamilan dan implantasi antara pasien dengan level estradiol tinggi dan rendah pada grup gel vagina dibandingkan dengan grup progesteron intramuskuler.


Diskusi
Pada penelitian retrospektif ini, membedakan 2 protokol support luteal, dan mendapatkan bahwa Crinone 8% (90 mg) 2 kali sehari menghasilkan angka kehamilan yang lebih tinggi daripada progesteron intramuskuler 50 mg sehari.
Fungsi luteal normal merupakan hal yang utama dalam pemeliharaan kehamilan trimester pertama, akan tetapi corpus luteum akan berkompromi selama hiperstimulasi ovarium atau pengambilan oosit terkontrol. Support luteal pada siklus IVF/ICSI dengan progesteron atau hCG merupakan prosedur standar untuk meningkatkan luaran kehamilan, akan tetapi peningkatan hCG berrisiko OHSS, suatu hal yang relative umum dan potensial mengancam komplikasi dari stimulasi ovulasi. Pada penggunaan hCG untuk support luteal, pengalaman menunjukkan bahwa frekuensi OHSS 5,5%. Walaupun pada penelitian ini suplementasi luteal dengan progesteron tidak dapat mencegah OHSS, namun risiko berkurang sampai 1,4% (2/144).
Profil farmakokinetik pemberian progesteron vagina dan intramuskuler sangat berbeda. Intramuskuler injeksi menghasilkan level plasma tinggi, dan level endometrium rendah, sebaliknya berbeda dengan aplikasi vagina. Sejarahnya, adekuatnya luteal diperoleh dengan mengukur konsentrasi progesteron, tetapi tidak didapatkan perbedaan signifikan level progesteron mid-luteal antara hamil dan tidak hamil.
Walaupun level progesteron serum rendah pada pemberian vagina, efek lokal substansi ini menginduksi transformasi sekresi seluruh stroma endometrium. Tetapi beberapa studi melaporkan bahwa penggunaan progesteron vagina gel dibandingkan dengan intramuskuler menghasilkan angka biochemical pregnancy loss lebih tinggi, angka implantasi dan angka kehamilan yang lebih rendah. Uraiannya tidak jelas, tetapi level serum progesteron lebih rendah ketika menggunakan vagina gel yang menunjukkan rasio estradiol/progesteron sistemik lebih tinggi, dan penurunan efisiensi implantasi.
Banyak penelitian sebelumnya yang menggunakan crinone 90 mg progesteron vagina gel sehari, tidak 90 mg 2 kali sehari. Frekuensi lebih tinggi dari progesteron vagina gel dapat mengkompensasi efek rasio sistemik estradiol/progesteron dan juga memelihara histologi endometrium normal. Evaluasi penelitian pada donor oosit, angka kehamilan pada pemberian crinone 90 mg 2 kali sehari dibandingkan progesterone intramuskuler. Pada penelitian tersebut, spesimen biopsi endometrium semua adekuat menggunakan crinone.
Secara ektrim dikatakan bahwa tingginya level serum estradiol pada siklus ART diklaim sebagai penyebab rendahnya angka kehamilan dengan efek tambahan pada penerimaan endometrium. Level estradiol serum yang sangat tinggi (≥ 5000 pg/mL) dihubungkan dengan down regulasi berat dari ekspresi reseptor progesteron endometrium, perkembangan endometrium yang tidak sinkron, dan perfusi endometrium suboptimal. Konsentrasi estradiol serum tinggi juga dapat mengurangi ekspresi sitokin T helper tipe 2(Th2) endometrium seperti interleukin 11 dan 6, dan terdapat bukti yang menunjukkan penolakan kehamilan yang dimediasi oleh sitokin T helper tipe 1, yang mana sitokin Th2 berperan penting dalam terjadinya kehamilan.
Progesteron secara spesifik dapat menghambat imunitas tropoblast Th1, dimana konsentrasi progesteron lokal vagina gel dapat menurunkan efek buruk dari tingginya level estradiol sistemik. Nilai cut off serum estradiol pada hari pemberian hCG 5000 pg/mL dan dibandingkan angka kehamilan dan implantasi. Level estradiol tinggi dan rendah, pada grup vagina gel masih lebih baik angka kehamilan dan implantasi, tetapi berbeda dengan angka kehamilan pada pasien dengan level estradiol rendah (54,8% vs 34,7%, p=0,055). Pada grup progesteron intramuskuler, walaupun tanpa statistik signifikan terdapat perbedaan lebih dari 6% mutlak pada angka kehamilan (28,6% vs 34,7%, p=0,581) dan angka implantasi (13,8% vs 21,1%, p=0,174) pada level estradiol rendah apalagi tinggi.
Pada siklus IVF-ET fase mid-luteal tanpa suplementasi hormon, serum estradiol dan progesteron sering turun sampai level rendah. Konsentrasi estradiol mid-luteal subnormal dihubungkan dengan penundaan pematangan endometrium dan pengurangan penerimaan endometrium. Suplementasi estrogen dapat berakibat pada peningkatan signifikan level serum estradiol, dan penambahan suplementasi estrogen dan progesterone pada fase luteal secara signifikan meningkatkan angka kehamilan dan implantasi pada pasien yang ditangani dengan long protocol GnRH agonis. Estrogen sebagai bagian dari support fase luteal pada semua pasien setelah hiperstimulasi ovarium terkontrol.
Kesimpulan, level progesteron adekuat pada jaringan dapat terjadi setelah pemberian progestreron vaginal gel, dan adekuatnya luteal tidak hanya ditentukan oleh konsentrasi progesteron. Dibandingkan dengan progesteron intramuskuler, crinone 8%, 90 mg 2 kali sehari secara signifikan meningkatkan luaran kehamilan. Vaginal gel juga dapat mengakibatkan peningkatan penerimaan endometrium dibawah pengaruh tingginya level estradiol. Walaupun signifikan terbatas pada analisis retrospektif yang ada, karakteristik dari 2 grup secara umum serupa. Lebih banyak lagi randomized trials diperlukan untuk mendapatkan rute suplementasi luteal terbaik pada ART.


DARI KATA-KATA SARAT MAKNA

Dr. I Gusti Ngurah Made Bayuningrat, SKed

"Kepintaran bukanlah mata kesuksesan belaka, ia adalah pintu rejeki dalam kehidupan" Ia akan bernilai jika pintu yang telah dibukakan, berhasil mengisi didalamnya,"
"Banyak orang besar tidak lahir dari kepintarannya, tapi dari kebodohannya dan juga 'kegilaannya'"
"Kepintaran tidak lahir dari kepintaran, ia juga berakar dari kebodohan dan keingintahuan"
"Kebodohan adalah jalan menuju kepintaran"
"Kebodohan bukanlah kegagalan,namun keberhasilan yang tertunda, sedangkan kepintaran adalah keberhasilan yang sedang berjalan,kala mana masih ada kebodohan itu"
"Memiliki kepintaran patutlah disyukuri, kebodohan jualah yang melahirkan kepintaran"
"Dalam segala hal, tatkala mampu tidak menyalahkan siapapun, kala itu pula pintu kebenaran terbuka lebar"
"Kebodohan adalah motivator mencapai kepintaran"
"Jalan terbaik untuk tidak merasa sebagai beban hidup adalah menikmati perjalanan ini dengan senyuman"
"Senyum cerminan hati, lepaskan sepenuh hati"
"Kata-kata cerminan jiwa" Jiwa yang baik mengatakan dengan baik bukan dengan ketidakbaikannya"
“Kesuksesan Adalah Bunga-Bunga Kesabaran”
“Kebenaran Yang Diperlakukan Sebagai Ketidakbenaran Adalah Buah Karma Baik Yang Diterimakan”
“Kesuksesan Yang Sempurna Perlu Persiapan Untuk Menghadapinya”
“Lantunan Lagu Akan Menjadi Indah Tatkala Mampu Memberikan Suatu Makna”
“Pelajaran Hidup Menjadi Bermakna Ketika Mampu Mengertikannya”
“Menjalankan apa yang menjadi kewajiban dengan baik jauh lebih baik daripada mewajibkan apa yang harus dijalankan”
“Tetapkan impian, letakkan dihati, lalu wujudkan dengan cara terbaik yang dimiliki”
“Impian memberi rasa indahnya hidup”
“Terangnya hati wujudkan mimpi indah dalam berpikir, berkata, dan berbuat hal terbaik”
“Kesuksesan tidak hanya dinilai dari seberapa kaya atau miskinnya kita, namun telah seberapa banyak hal terbaik yang telah dan mampu kita wujudkan”
“Mimpi besar seorang sahabat tatkala apa yang menjadi mimpinya dapat terlaksana baik dengan cara terbaik”
“Kesuksesan masa depan akan tercermin dari langkah terbaik yang telah dilakukan hari ini”
“Berjalan dalam tuntunan hati adalah langkah menuju sukses”
“Hal yang paling mudah dirasakan sering menjadi hal yang paling sulit dijalankan”
“Berjalan menuruti kata hati menjadi lebih baik dari pada mengandalkan buah kata pikiran”
“Mudahnya apa yang dikatakan, susahnya apa yang dilaksanakan”
“Memaknai hidup tidaklah cukup dengan berpikir, dan berkata, lebih baik cukupkan dengan berbuat terbaik terbanyak”
“Hari ini akan menjadi lebih bermakna tatkala esok lusa masih punya mimpi”
“Hidup terbaik adalah tatkala dapat berpikir apa yang ingin dikerjakan, sebelum apa yang dikerjakan, dapat berpikir apa yang dikatakan sebelum apa yang dikatakan”
“Mengertikan sebuah mimpi akan terwujud tatkala telah berupaya mewujudkannya”
“Janji hanyalah rangkaian upaya menjalankan hidup menjadi lebih baik”
“Buah dari pengertian yang dalam adalah pemahaman akan arti dari setiap perjalanan”
“Kesuksesan hanyalah gambaran seberapa besar dan mampu memberikan keberhasilan bagi orang-orang disekitarnya”
“Keberhasilan bagaikan oase di padang pasir, gersang, tandus, teduh lepas dahaga, bila terwujukan dengan kebajikan”
“Mewujudkan suatu keberhasilan tidaklah cukup hanya dengan mengapainya namun lebih dari itu, mencapainya dengan jalan terbaik”
“Baik itu tidak hanya dirasakan oleh diri sendiri, hendaknya lebih dari itu bagi orang lain”
“Mewujudkan apa yang belum terwujud jauh lebih sulit untuk memulai dari pada mengakhirinya”
“Jaman makin tambah maju, tidaklah selalu maju melebihi jamannya”
“Terkadang apa yang tidak pernah dipikirkan, dapat menjadi nyata bila pernah kita meyakininya”
“Kebahagiaan adalah bagian hidup diri kita, juga keluarga dan orang-orang disekitar kita”
“Hal yang paling mudah untuk tidak dilakukan adalah hal yang dilakukan dengan tidak paling mudah”
“Anak adalah pelatih kesabaran tertinggi”
“ pikirkan apa yang akan dilakukan, lakukan apa yang telah dipikirkan akan menghindari lupa”
“Pengalaman orang lain adalah penuntun paling mudah menghadapi kehidupan”
“Membaca apa kata dunia dalam memberi tuntunan, namun tidak mudah mengenali apa yang dikatakannya dengan tanda-tandanya”
“Melakukan sesuatu apapun dengan peraasaan senang, gembira, antusias bermakna tinggi”
“Melakukan apa yang dapat dilakukan dengan sepenuh hati memberi makna bagi jiwa”
“Tiada hal lain yang terbaik dilakukan ketika dapat melakukan hal-hal dengan cara terbaik pula”
“Anugrah bumi dan kehidupan pada manusia adalah ketika manusia telah dapat “menanugrahi” bumi dengan hal terbaik dalam kehidupannya”
“Modal terpenting yang dimiliki adalah kemampuan seberapa besar mau dan mampunya kita berbuat, berpikir, berkata yang baik”
“Keberhasilan & kesuksesan tidak tercermin dari apa yang telah mampu kita raih, namun terlebih pada seberapa besar kesuksesan itu telah berarti bagi sekitar kita”
“Pengalaman menjadikan hidup lebih dewasa”
“Alam telah banyak memberi kita pelajaran, namun kita tidak mampu mengambil banyak pelajaran dari alam dengan baik”
“Alam memberi kearifan, sebagaimana kita mau dan mampu menerima kearifan itu”
“Alam tidak sekedar memberi, namun juga menerima”
“Kadangkala hal yang penting menjadi tidak begitu penting tatkala kita mengabaikannya”
“Hadapi masalah dengan keberanian, keberanian berarti kesanggupan untuk menghadapinya”
“Keberanian timbul karena ada kemauan menghadapinya”
“Masalah harus dihadapi, bukan dihindari”
“Guru sejati adalah yang mau memberi tanpa ingin meminta”
“Indah dan tidah indahnya apa yang dirasakan sangat tergantung cara bagaimana menyampaikannya”
“Segala sesuatu yang tercipta dalam kehidupan ini memiliki manfaat, baik atau buruk”
“Seberapa pintarnya atau seberapa bodohnya, tetap memiliki makna”
“Kebodohan menjadikan kepintaran lebih selaras”
“Segala sesuatu yang telah direncanakan dengan baik belum tentu menghasilkan hal yang baik, apalagi tidak”
“Modal utama berbuat adalah jujur, modal utama berpikir adalah hati, modal utama berkata adalah tulus”